GLYCÉMIE (RÉGULATION DE LA)

GLYCÉMIE (RÉGULATION DE LA)

La glycémie, du grec glukus (doux) et haima (sang), exprime la teneur de «sucre» dans le sang. La chimie moderne a montré que ce sucre est essentiellement composé de glucose libre et que sa concentration varie peu. Chez l’adulte normal et à jeun, la glycémie est comprise entre 0,80 et 1 g/l. L’hypoglycémie est définie par un taux inférieur à 0,70 g/l et l’hyperglycémie par une valeur supérieure à 1,20 g/l. Ce glucose provient des divers oses apportés par les aliments, des réserves de glycogène (par glycogénolyse) et des substances non glucidiques (par gluconéogenèse). Il est utilisé par l’organisme soit pour couvrir ses besoins énergétiques, soit pour être emmagasiné sous forme de glycogène essentiellement musculaire et hépatique (glycogéno-formation) et de lipides.

Or, malgré la discontinuité des trois repas quotidiens auxquels l’Européen consacre un temps dont la durée globale n’excède pas en général deux heures, malgré la composition très variable de l’alimentation en glucides, lipides, protides et malgré le travail et le jeûne, la glycémie est maintenue remarquablement stable. Cela résulte d’un équilibre entre deux courants opposés: d’une part, l’apport de glucose exogène (d’origine alimentaire) et endogène (d’origine hépatique) et, d’autre part, l’utilisation et la mise en réserve de cet hexose. On conçoit bien que la régulation de la glycémie ne puisse être disjointe de la régulation de l’ensemble du métabolisme intermédiaire. La constance de la glycémie suppose donc des mécanismes régulateurs précis et efficaces capables de corriger rapidement ses variations. Il faut souligner d’emblée le rôle majeur du foie dans cette régulation et l’intervention de mécanismes hormonaux et nerveux, ce qui explique que cette étude relève à la fois de la physiologie et de la biochimie.

Après avoir précisé les lieux où s’effectuent les stockages et les interconversions essentielles entre les divers métabolites apportés par la digestion, on étudiera les flux chimiques circulants et les leviers hormonaux qui dirigent cet immense ensemble métabolique et adaptent les flux aux données de l’environnement (alimentation, travail musculaire, situation d’urgence...). Une vue perspective de la dynamique de la régulation, conduisant à des modèles de régulation, fera comprendre l’intérêt séméiologique qui s’attache en pratique médicale à l’exploration fonctionnelle de la régulation de la glycémie.

1. Les lieux du métabolisme glucidique

Les lieux du métabolisme glucidique comprennent deux plaques tournantes essentielles (la cellule hépatique et la cellule graisseuse) et un lieu privilégié d’utilisation (la cellule musculaire). Les études biochimiques fondamentales, réalisées in vitro , consistent à analyser les modifications, en fonction du temps, que subissent différentes substances au contact de broyats tissulaires.

Le foie peut arrêter les glucides circulants (glycogéno-formation), restituer des glucides (glycogénolyse), fabriquer des glucides par interconversion (néoglucogenèse) ^{[cf. GLUCIDES]}. Ces connaissances découlent des expériences de Claude Bernard, qui a montré qu’un foie, lavé par un courant d’eau jusqu’à ce qu’il ne libère plus de glucides réducteurs, retrouve cette propriété après quelques heures de repos.

C’est à propos de cette première démonstration d’une «sécrétion interne» que Claude Bernard créa «et le mot et la chose». F. C. Mann et T. B. Magath, en 1925, ont mis au point, chez le chien, une technique d’hépatectomie qui prouve l’importance de la fonction régulatrice du foie: chez les animaux hépatectomisés apparaissent rapidement des convulsions, liées à l’hypoglycémie; une perfusion de glucose inhibe ces troubles.

Le foie humain stocke environ cent vingt grammes de glycogène (près de 209 憐 10⁴ J); il possède les enzymes qui «branchent» sur les restes de glycogène du glucose apporté par la digestion et aussi libèrent du glucose hépatique (fig. 1).

La cellule hépatique peut cataboliser, c’est-à-dire «brûler» le glucose suivant deux voies: l’une classique, depuis les travaux de G. Embden et O. Meyerhof (voie d’Embden-Meyerhof), conduit à travers le fructose-6-phosphate à l’acide pyruvique; la seconde, dite «shunt en C 5» (ou voie des pentoses), aboutit à la même molécule, mais après avoir synthétisé des sucres à cinq atomes de carbone et du NADPH. Cette dernière coenzyme est essentielle pour la synthèse des lipides.

L’acide pyruvique (acide cétonique) constitue un aiguillage essentiel du métabolisme ; il peut, en effet, fournir soit du lactate, en l’absence des systèmes fermentaires aérobies de la respiration, soit, par carboxylation ou décarboxylation, du malate ou de l’oxalo-acétate, deux molécules dont la rencontre met en branle le cycle de Krebs. Celui-ci, en relation avec le cycle respiratoire par l’intermédiaire des enzymes à NAD et FAD, conduit à la synthèse d’ATP à haut potentiel énergétique. Ainsi, l’énergie photonique rayonnée par le soleil, stockée et transformée en saccharose et en amidon par les végétaux chlorophylliens, est mise sous une forme chimique qui permet à la cellule de payer ses dettes énergétiques avec cette «petite monnaie» (A. Szent-Györgyi) que représente l’ATP.

C’est par l’intermédiaire de l’acide pyruvique et de substances immédiatement dérivées comme l’acétylcoenzyme A que sont possibles les interconversions glucides 燎 lipides. Si le shunt en C 5 est actif, l’existence de grandes quantités de NADPH favorise la remontée anabolique de l’acétylcoenzyme A aux acides gras; un tel mécanisme est nécessaire à l’organisme, en présence de grosses quantités de glucose, pour stocker le glucose sous forme de graisse. Cette voie est surtout active au niveau des cellules graisseuses. Inversement, si les réserves de glucose sont insuffisantes, le catabolisme des acides gras conduit à une augmentation des dérivés immédiats de l’acétyl-CoA: acide acéto-acétique, acide 廓-hydroxy-butyrique, acétone (traditionnellement, et improprement réunis sous le nom de corps cétoniques ; cf. métabolisme des acides GRAS).

C’est aussi par le truchement d’acides cétoniques, comme l’acide pyruvique, que les squelettes désaminés de certains amino-acides peuvent devenir gluco-formateurs; le radical NH² aboutit, par transaminations et mise en jeu du cycle ornithine-citrulline-arginine, à la synthèse de l’urée. Cette néoglucogenèse se fait également à partir du glycérol libéré des triglycérides des tissus graisseux.

La cellule musculaire se distingue de la cellule hépatique par un certain nombre de particularités; on peut citer, entre autres: la pénétration du glucose dans le myocyte par un processus actif; l’absence de glucose-6-phosphatase, qui rend impossible la sortie des trois cents grammes de glycogène musculaire hors des limites cellulaires; la possibilité pour la cellule musculaire de «brûler» les corps cétoniques.

Les adipocytes constituent, par excellence, le tissu de stockage. Le shunt en C 5, très actif, est à la base de la synthèse d’acides gras à partir du glucose.

À l’inverse, l’adipocyte relâche des acides gras non libres (AGNE ou FFA: acides gras non estérifiés ou fatty free acids ). Ils seront catabolisés dans les cellules et libéreront de l’énergie.

2. Les flux chimiques circulants

L’ingestion des repas représente une entrée rapide de nourriture. Mais l’estomac, réservoir placé sur le trajet des aliments, amortit le flux d’absorption et l’étale dans le temps. Les sucs digestifs transforment les macromolécules des aliments en molécules plus simples, telles que des acides aminés, des oses, des électrolytes, de l’eau et des lipides. Ces derniers traversent la muqueuse intestinale et apparaissent dans la veine porte sous forme d’acides gras à chaînes courtes, et dans le canal thoracique (système lymphatique) sous forme de chylomicrons.

L’étude des flux glucidiques a été possible lorsque S. Soskin et ses élèves, puis Myers, ont mesuré le débit hépatique, les entrées et les sorties de glucose. Le débit hépatique du glucose s’adapte aux besoins de l’organisme. Chez un sujet à jeun, il est de l’ordre de 3 mg par kilogramme de poids et par minute. En période digestive, l’apport de glucose par la veine porte conduit, une fois les réserves de glycogène reconstituées et les besoins métaboliques satisfaits, à une hyperglycémie qui bloque le débit de glucose hépatique et aboutit à un stockage périphérique sous forme de lipides.

L’étude des flux lipidiques a beaucoup progressé grâce à l’utilisation de molécules marquées par les isotopes radioactifs qui permettent de mesurer facilement la durée de demi-vie. Tous les lipides ingérés lors d’un repas mixte sont mis en réserve, comme le prouve le quotient respiratoire (égal à l’unité pendant cette période de catabolisme glucidique). La demi-vie des chylomicrons est de l’ordre d’une demi-heure. Ils sont captés par le foie, où ils sont soit utilisés (c’est-à-dire oxydés), soit remaniés et associés à des globulines pour devenir des 廓-lipoprotéines (formes plus stables dont la demi-vie va d’une demi-journée pour les grandes particules à une demi-semaine pour les petites; cf. LIPOPROTÉINÉMIES). Les adipocytes libèrent essentiellement des acides gras non estérifiés dont le taux sanguin est faible (300 猪Eq par litre de sérum); la demi-vie est de l’ordre de deux minutes; on s’explique ainsi que ces acides puissent satisfaire la moitié des besoins métaboliques.

3. Les leviers hormonaux

Les mécanismes régulateurs de la glycémie sont nombreux et complexes. On étudiera les facteurs endocriniens et le rôle du système nerveux; mais, il convient de le noter d’emblée, le fait qu’un animal hypophysectomisé et pancréatectomisé est capable de maintenir sa glycémie voisine de la normale, dans certaines conditions (repos et régime approprié), prouve que la glycémie peut se régler d’elle-même, sans l’intervention du système neuro-hormonal. Cette autorégulation s’explique par l’intervention de facteurs physico-chimiques: taux de glucose dans le sang (dans le cas des cellules insulino-sécrétrices cultivées in vitro , l’effet des dérivés métaboliques du glucose est démontré en relation avec le taux de calcium intracellulaire); équilibre osmotique entre le glucose du sang et celui des espaces interstitiels; élimination du glucose en excès par le rein.

Alors que le système régulateur physico-chimique est doué d’une certaine inertie, le système endocrinien permet un ajustement précis et rapide de la glycémie.

Mode d’action des hormones sur le métabolisme

Une hormone est une substance fabriquée par une population cellulaire et qui, après avoir cheminé dans le torrent circulatoire, modifie le métabolisme d’une autre population cellulaire. Or, toutes les étapes métaboliques intracellulaires sont sous la dépendance de systèmes enzymatiques spécifiques. L’hormone peut ainsi agir sur le métabolisme de la cellule réceptrice en modifiant:

– soit la synthèse d’une enzyme, donc la quantité présente de cette enzyme; l’hormone joue le rôle d’inducteur spécifique en débloquant le gène opérateur (fig. 2: exemple cortisol);

– soit le fonctionnement d’« enzymes régulatrices», qui possèdent une double fonction catalytique et régulatrice; ces enzymes sont donc capables de «reconnaître» deux classes différentes de petites molécules: le substrat de la réaction catalysée et le signal régulateur. Il est probable que, le plus souvent, entre l’hormone («premier messager») et l’enzyme régulatrice asservie s’interpose le système adénylcyclase synthétisant l’AMP cyclique («deuxième messager», fig. 2: exemple adrénaline).

Système hypoglycémiant vago-hormonal

L’insuline est la seule hormone hypoglycémiante; elle joue un rôle clef dans la régulation de la glycémie. Sa déficience se traduit par un ensemble de symptômes désignés sous le nom de diabète ^{[cf. DIABÈTE]}.

Pour mettre en évidence une action endocrine, l’ablation de la glande représente la technique traditionnelle. L’histoire de la régulation de la glycémie est dominée par la mise au point de la pancréatectomie chirurgicale et l’étude du diabète expérimental qui apparaît à la suite de cette ablation (von Minkowski, E. Hédon).

La seconde étape (isolement de l’hormone active à partir du tissu glandulaire, élucidation de la structure chimique et synthèse) a été brillamment franchie en ce qui concerne l’insuline; il s’agit d’un polypeptide sécrété par les cellules B des îlots de Langerhans pancréatiques. Les dosages radio-immunologiques permettent un dosage dans le sang.

Comme pour toute hormone qui intervient dans le métabolisme, il faut étudier les points d’impact (le foie? le muscle? l’adipocyte?) et les mécanismes chimiques intéressés (glucides? lipides? protides?).

L’insuline inhibe la sécrétion de glucose par le foie (S. Soskin) en abaissant le taux de l’AMP cyclique, en favorisant probablement sa dégradation par la phosphodiestérase qu’elle active. Mais ses points d’impact extra-hépatiques sont plus importants comme le confirme ce fait : chez l’animal hépatectomisé et perfusé au glucose, on observe un abaissement du taux de sucre après injection d’insuline. Son rôle essentiel s’exerce sur la membrane du muscle dont, pour un taux de glycémie donné, elle accroît la perméabilité au glucose. Au niveau des adipocytes, l’insuline stimule la lipogenèse en activant la voie des pentoses.

Quels sont les mécanismes qui assurent la régulation de la sécrétion d’insuline?

La régulation de l’insulino-sécrétion résulte de mécanismes périphériques et nerveux centraux. Le mécanisme périphérique est démontré par l’expérience suivante: un pancréas isolé de l’organisme est capable d’adapter sa sécrétion d’insuline au taux de sucre du perfusat. L’influence nerveuse centrale est fondée sur le fait que le nerf vague est insulino-sécréteur et que toute hyperglycémie encéphalique déclenche l’insulino-sécrétion, comme le prouvent les travaux de E. Zung et J. La Barre. Un chien perfuseur P irrigue la tête d’un chien I auquel elle est retenue par les nerfs pneumogastriques uniquement. Le sang efférent du chien I est déversé chez un chien réactif R. Quand P reçoit du sérum glucosé par voie endoveineuse, la tête de I est soumise à un apport sanguin de glucides, et la glycémie baisse chez R. Cette hyperinsulino-sécrétion a pour cause l’irrigation nerveuse centrale avec un sang anormalement riche en glucose.

L’adrénaline bloque la sécrétion d’insuline par action sur des 見-récepteurs. En revanche, les hormones intestinales, la gastrine, la sécrétine, la pancréozyme et le glucagon l’augmentent immédiatement.

P. Nicolaïdis a montré que la seule stimulation des récepteurs buccaux par une solution de saccharine modifie la glycémie (réflexes anticipateurs).

La situation apparaît complexe si l’on songe que les modifications du taux des corps cétoniques, de l’amino-acidémie, des acides gras non estérifiés modifient la sécrétion d’insuline et son action périphérique.

Système hyperglycémiant sympathico-hormonal

Le glucagon est une hormone sécrétée par les cellules A-2 du pancréas. Elle favorise la transformation du glycogène hépatique en glucose et bloque la sortie des acides gras non estérifiés du tissu adipeux. La sécrétion de glucagon est essentiellement déclenchée par l’hypoglycémie et, accessoirement, par la somathormone (STH).

Le cortisol , « glucocorticoïde », est sécrété par la corticosurrénale. C’est une hormone hyperglycémiante dont l’action s’accompagne d’une augmentation du taux plasmatique des acides aminés et de l’excrétion urinaire de l’azote. On peut admettre qu’elle mobilise des acides aminés (et des lipides?) permettant la néoglucogenèse.

La thyroxine , hormone thyroïdienne, semble jouer son rôle en lançant la néoglucogenèse à partir des lipides.

L’adrénaline , hormone sécrétée par la médullosurrénale, détermine une hyperglycémie qui disparaît après hépatectomie: le point d’impact essentiel est donc le foie ; l’adrénaline y agit par activation du système adénylcyclase, qui conduit à la production d’une phosphorylase active et à la fabrication de glucose à partir du glycogène; mais elle agit aussi au niveau de la cellule du pancréas où, par l’intermédiaire des 見-récepteurs du système sympathique (R. P. Ahlquist), elle inhibe la sécrétion d’insuline; enfin, l’adrénaline oblige l’adipocyte à augmenter sa production d’AGNE (« lipolyse » par le truchement de l’AMP cyclique).

C’est depuis les expériences de Claude Bernard, en 1855, sur la «piqûre diabétique» du plancher du quatrième ventricule qu’on en est venu à envisager le rôle de la médullosurrénale dans la régulation glycémique. En effet, la piqûre est sans action si l’on sélectionne au préalable soit la moelle cervicale, soit les nerfs splanchniques. Par contre, l’excitation des nerfs du foie ou celle du nerf grand splanchnique provoque une hyperglycémie et une glycosurie. Dans ce dernier cas, l’action sur la glucogenèse hépatique s’exerce par un double mécanisme nerveux et humoral adrénalinique. On peut bloquer les régions des cellules hépatiques sensibles aux catécholamines (adrénaline, noradrénaline) par certaines substances à action sur les récepteurs.

L’hormone somatotrope (STH) est sécrétée par le lobe antérieur de l’hypophyse. Elle augmente le flux de l’anabolisme protidique et s’oppose ainsi à la néoglucogenèse hépatique. Elle détermine au niveau de l’adipocyte une lipolyse, avec un effet d’épargne sur le glycogène hépatique dont le flux de mobilisation diminue.

4. La dynamique de la régulation

À chaque instant, l’organisme dispose de multiples possibilités pour stocker et convertir les différents flux chimiques apportés par les aliments. Le rôle essentiel du système hormonal est de «choisir la meilleure solution homéostatique» par rapport à l’environnement (situation alarmante, nutrition, travail...). En fonction de la baisse de la glycémie apparaît, entre autres données complexes, la sensation de faim, qui est suivie par un comportement alimentaire (quête de la nourriture, activité orale). Dans cette perspective, l’activité homéostatique, en dehors des possibilités d’alimentation, ne fait qu’illustrer la liberté écologique relative dont jouit l’homme ^{[cf. HOMÉOSTASIE]}. À l’inverse, la perception d’une situation d’alarme (asphyxie, émotion, stress) augmente brusquement et passagèrement la glycémie.

Au cours d’une réaction d’alarme, la modification de la glycémie est en grande partie liée à l’action de l’adrénaline sur la mobilisation des réserves de glycogène.

La période digestive met en œuvre toute une série de réponses. La sécrétion d’insuline, sous l’influence de l’hyperglycémie (par voie directe et par le relais hypothalamo-vagal), du glucagon et des réflexes anticipateurs de Nicolaïdis, déclenche les actions propres à cette hormone: blocage de la néoglucogenèse; entrée plus facile du glucose dans le muscle; anabolisme lipidique.

Pendant les périodes de jeûne, la tendance à l’hypoglycémie déclenche les séquences inverses: le glycogène hépatique diminue, fournissant un flux limité de glucides; la néoglucogenèse entre en action; la lipogenèse cesse au niveau des adipocytes qui libèrent des acides gras non estérifiés dans le plasma. Ces derniers fournissent la source énergétique essentielle. Le sujet maigrit, cette lipolyse étant exagérée par des facteurs de mobilisation des graisses.

Ainsi, tout au long du jeûne, la glycémie reste stable, d’une part parce que l’organisme utilise ses faibles réserves de glycogène, puis le glucose fourni par néoglucogenèse et, d’autre part, parallèlement, parce que les populations cellulaires utilisent les réserves lipidiques mobilisées sous forme d’acides gras et de catabolites cétoniques d’origine hépatique.

On conçoit que les systématiciens s’efforcent d’expliquer ces modifications complexes en fonction du temps par des modèles cybernétiques. J. D. Hardy et J. Stolwjick ont traité le problème de la régulation glucose-insuline suivant un schéma comportant une régulation mixte, à la fois intégrale et proportionnelle. Les techniques mathématiques doivent, pour ces systèmes non linéaires, céder la place aux calculs analogiques (cf. CYBERNÉTIQUE, INFORMATIQUE).

5. Valeur séméiologique de l’étude de la régulation glycémique

Inventée en 1908 par Baudoin, l’épreuve d’hyperglycémie provoquée a été une des préoccupations principales des «métabologues». Elle consiste à apprécier les variations de la glycémie après surcharge du sang en glucose.

Il est particulièrement intéressant de coupler la courbe d’hyperglycémie avec les variations de concentration des acides gras non estérifiés et des taux d’insuline et de STH mesurés par une méthode radio-immunologique (fig. 3). En effet, l’administration d’une forte dose de glucose entraîne une nette élévation de la glycémie, puis les mécanismes régulateurs se déclenchent et la glycémie redescend à une vitesse variable vers sa valeur initiale. La durée de ce retour est d’autant plus longue que ces mécanismes sont déréglés: insuffisance hépatique limitant le stockage en glycogène, insuffisance de sécrétion d’insuline.

De nombreux travaux ont permis d’inventorier et de rassembler les anomalies métaboliques rencontrées chez les sujets à hyperglycémie anormale, chez les obèses et chez les athéroscléreux; l’exploration fonctionnelle de la régulation glycémique pourra ainsi trouver définitivement son champ d’application et ses techniques d’exploitation.

Encyclopédie Universelle. 2012.